南京代怀机构，妊娠合并病毒性肝炎对母儿的影响

肖 兵,高 岩,熊 庆

(四川省妇幼保健院,四川成都610031)

中图分类号:R714·251 文献标识码:B

1 妊娠期肝脏的生理改变

妊娠期肝脏组织结构无明显改变,大小亦无变化,

肝血流量并不增多,只是在孕晚期行肝功能检查时部

分生化指标发生一定的变化,如血清白蛋白下降,球蛋

白轻度增加,但正常情况下转氨酶没有明显改变,碱性

磷酸酶会升高。对妊娠妇女进行评价时,必须考虑到

妊娠对肝脏功能及其他生化指标的影响,妊娠期由于

胎盘和骨碱性磷酸酶的释放,母体血清中碱性磷酸酶

逐渐升高,可升高至非妊娠时的1.5~2倍。由于雌激

素影响组织转运,造成肝脏的清除率降低,胆红素的转

运受到影响,血清胆红素可能会轻度升高。由于雌激

素的作用,影响肝脏的转运和胆酸的分泌,血清胆酸的

水平较非孕期可能增加2~3倍。但转氨酶及凝血酶

原时间并无变化,γ-谷氨酰转肽酶由于释放减少有所

降低或正常,由于血液稀释及合成减少,血清白蛋白降

低10%~60%,由于子宫的增大,正常情况下在肋缘

下1~2cm能触及的肝脏这时很难触及,大量的雌孕

激素肝脏不能及时代谢,正常妊娠时有60%可能出现蜘蛛痣和肝掌。

2 妊娠对病毒性肝炎的影响

妊娠期新陈代谢率高,营养物质消耗多,胎儿的代

谢和解毒作用要依靠母体肝脏来完成,妊娠期内分泌

变化所产生的大量性激素,如雌激素需在肝内代谢和

灭活。分娩时的疲劳、出血、手术和麻醉这些均加重了

肝脏的负担,故妊娠期间容易感染肝炎病毒,或易促使

原有的肝病恶化。孕妇患肝炎时病情较非孕时重,且

妊娠越近晚期,越易发展为重症肝炎。

3 妊娠期常见病毒性肝炎以及对母儿的影响

妊娠期合并病毒性肝炎是引起妊娠期黄疸的常见

原因,包括甲肝、乙肝、丙肝、丁肝和戊肝。其他可能引

起肝炎的病毒包括巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病

毒、水痘-疱疹病毒、人类微小病毒B19及腺病毒。

在临床表现上,除了戊肝病毒以外,在妊娠和非妊娠妇

女是没有差别的。

妊娠期合并肝炎从甲肝到丁肝在临床症状、实验

室检查与非孕期没有差别,在发达国家由于急性重症

肝炎引起的孕产妇死亡很少,约1.2%。而在发展中

国家,如印度、中亚、非洲等地,严重的急性重症肝炎,

特别是发生在孕晚期导致约30%的孕产妇死亡。以

色列的一项研究表明,随着社会经济地位的提高,肝炎

引起的孕产妇死亡率降低。营养状况差、未作产前检

查可能是发展中国家肝炎引起孕产妇死亡率高的原

因。孕期感染戊肝病毒可能有25%~70%发展为重

症肝炎,大量的病例报道表明,由戊肝造成的重症肝炎

几乎造成100%的母儿死亡。在发达国家有25%急性

病毒性肝炎孕妇会发生早产,围生儿死亡率为8%,而

在印度和中亚地区围生儿死亡率高达50%。妊娠合

并病毒性肝炎并不增加流产、死胎及先天畸形的发生,

但在孕晚期合并病毒性肝炎可能会增加早产的风险,

如乙肝(OR1.9,95%CI1.5~2.3),丙肝(OR1.7,

95%CI1.3~2.2),乙肝与丙肝同时存在(OR2.3,

95%CI1.2~4.3);丙肝病毒感染的孕妇胎儿生长受

限(FGR)发生率增加(OR2.0,95%CI1.1~3.6),而

乙肝病毒感染并不增加FGR的发生。妊娠合并病毒

性肝炎并不增加妊娠期糖尿病、子痫前期发生的可能。

3.1 甲型肝炎(hepatitisA) 甲肝病毒(hepatitisA

virus,HAV)在1973年被发现,为单链的RNA病毒,世

界上不同地区发病率有所不同,在格陵兰岛、墨西哥、

中非、南非、中东及亚洲发病率均较高。美国、加拿大、

西欧、澳大利亚等地区发病率较低。甲肝的主要传播

方式为粪-口传播,胃肠外的传播罕有报道,在卫生条

件差的地区发病率高,当接触了污染的水、食物可能引

起甲肝爆发。甲肝的垂直传播非常少见。目前没有

HAV通过母乳传播的报道,有2例孕妇感染HAV后

发生胎儿感染的报道,孕妇在孕早期感染HAV后胎儿

出现了回肠穿孔继而引起胎粪性腹膜炎,在出生后行

肠道切除术后痊愈。作者建议在孕妇感染HAV后,应

连续超声监测胎儿腹水及观察有无胎粪性腹膜炎的表

现。

3.1.1 孕期临床表现及预后 甲肝的潜伏期通常为

30天,在儿童和青少年,80%的感染者无症状、没有黄

疸,但在成人有80%以上感染后会发生黄疸,孕期感

染HAV的临床表现与非孕期没有差异,也是出现发

热、乏力、恶心、呕吐、食欲不振、右上腹疼痛,有时还有

腹泻、尿色变深、黄疸和瘙痒。疾病为自限性并不留后

遗症。甲肝诊断的金标准是有甲肝临床症状的同时,

查到血清中有抗甲肝的IgM抗体,IgM抗体可以持续

存在几个月,而甲肝IgG抗体可以早在恢复期即可出

现,可以持续存在数十年。甲肝发展为重症肝炎的很

少,死亡率0.1%,但在孕晚期感染HAV发展为重症

肝炎的可能性增加,这种情况主要是发生在围生期保

健欠缺及经济条件欠发达地区。一项25年包括了

79458例孕妇的研究表明,孕期急性HAV感染将增加

母体并发症及早产的可能,13例孕中晚期感染HAV

的孕妇9例出现了妊娠期的并发症,其中4例早产,2

例胎盘早剥,2例胎膜早破,1例阴道流血。

3·1·2 孕期暴露后预防 如果孕妇暴露于HAV感染

的风险中,从两方面可以防止急性感染,接种甲肝疫苗

并同时使用免疫球蛋白,免疫球蛋白对已知暴露时间

两周内有效,免疫球蛋白可以提供几个月的保护,

而疫苗接种可以产生终身免疫。疫苗的有效性为85%,我

国推荐进行接种。免疫球蛋白作为血液制品仍存在传

播疾病的风险。甲肝的治疗与非孕期治疗一致,但应

用止吐剂时应注意引起胎儿畸形的风险,如转氨酶升

高到1000U/L以上、凝血酶原时间延长、低血糖、黄疸

等母体情况恶化应住院治疗,甚至应转至具有肝移植

条件的医疗机构。孕妇感染HAV新生儿出生后,应使

用免疫球蛋白,并接种第1剂甲肝疫苗,5~6个月后

还应再次接种。

3.2 乙型肝炎(hepatitisB) 乙肝病毒(hepatitisB

virus,HBV)是双链的DNA病毒,全球有20亿人感染,

有3.5亿慢性携带者,我国属HBV感染高流行区,一

般人群的乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为9.09%。

母婴传播是流行区最为常见的传播方式,占受感染人

群的90%,乙肝的母婴传播的预防详见本次“妊娠合

并乙型病毒性肝炎的母婴传播与阻断”专题。

3.2.1 孕妇的筛查 美国免疫接种咨询委员会(ad-

visorycommitteeonimmunizationpractices)建议所有的

孕妇在初次产前检查时均应进行HBsAg的检查,即便

是以前检查过或接种过疫苗的。如果孕期没有进行

HBsAg筛查,对于有高危因素的孕妇,如有HBsAg阳

性性伴侣或有性传播疾病史,在入院时均应进行HB-

sAg检查,如果不能进行HBsAg检查,建议在新生儿出

生12小时内接种乙肝疫苗,并在1个月、6个月时再

次接种完成全程乙肝疫苗接种。由于我国HBV感染

率高,建议所有孕妇在初次产前检查时筛查HBsAg,如

未检查,入院时应急查。

3.2.2 孕期暴露后预防 在孕期,孕妇暴露于HBV

后立即使用乙肝高效免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗

进行暴露后预防,对孕妇和胎儿都是安全的。更新的

美国公共卫生服务指南对于HBV、丙肝病毒(HCV)和

人免疫缺陷病毒(HIV)的暴露后预防指出:孕期使用

乙肝疫苗对胎儿的发育没有不良影响,因此暴露后预

防适用于所有孕妇。

3.2.3 HBV和母乳喂养 在应用HBIG和乙肝疫苗

以前,有经母乳喂养发生母婴传播的病例报道。现在

如果婴儿接受了全程的乙肝疫苗接种并联合使用

HBIG,无论急慢性乙肝患者或是HBV携带者采取母

乳喂养均是安全的,世界卫生组织(WHO)和美国疾病

预防控制中心(CDC)也持同样观点。

3.2.4 孕期母体的预后 近期一项研究表明,感染

HBV的孕妇在分娩后几个月内有45%出现肝脏功能

的恶化,而在孕期检测血清HBV-DNA水平,丙氨酸转

氨酶(ALT)或是HBeAg并不能预测这一情况的发生。

即使是在孕晚期使用拉米夫定治疗的孕妇,仍有62%

发生了病情恶化。产后免疫系统的重新激活可能是疾病恶化的原因,

所以产后应严密监测病情,如有必要应

及时治疗。

3.3 丙型肝炎(hepatitisC) 丙肝病毒(hepatitisC

virus,HCV)是一种RNA病毒,丙型肝炎是美国肝脏疾

病的首位病因,孕妇的感染率为1%~5%,城市人群

的感染率更高,并存在种族差异,非洲裔美国人最高为

6.1%。HCV不经过母乳喂养传播,即便乳汁中含有

HCV-RNA。偶尔的接触、共用餐具也不会传播。WHO

和美国CDC均推荐母乳喂养,只是在乳头有破裂或出

血的时候应暂停母乳喂养。妊娠期急性或慢性HCV

感染对妊娠结局没有明显的不良影响,如转氨酶的水

平与非妊娠时并无差异。

3.3.1 孕期筛查 在美国并未常规推荐孕妇进行

HCV的筛查,对曾经静脉注射毒品或其性伴侣有吸毒

史,使用过血液及血液制品,进行过器官移植,进行过

血液透析治疗,有HIV或HBV感染,出现肝酶升高或

有纹身史等应进行HCV的筛查。在我国HCV作为常

规项目在孕期进行筛查。筛查通常是用酶联免疫吸附

实验检测丙肝抗体,敏感度为97%,特异度为99%,但

有的个体在临床出现感染症状2~8周后仍检测不到

抗体,这时可考虑应用聚合酶链反应(PCR)进行检测。

3.3.2 HCV的垂直传播 HCV的母婴垂直传播比

HBV少见,母体丙肝抗体阳性的孕妇发生垂直传播的

风险约为2%,如果母体在分娩时HCV-RNA阳性,特

别是超过105copies/m,l垂直传播的几率增加到4%~

7%;合并有HIV感染,母婴传播率进一步升高达

20%。对54例HCV-RNA阳性的婴儿检测表明,有17

例(31%)是在出生3天以内检测为阳性,可能是宫内

感染,有27例(50%)是在3个月的时候检测为阳性,

有9例(17%)是在3个月后检测为阳性,1例感染时

间不详。分娩方式对垂直传播率没有影响。但对

HCV和HIV同时感染的孕妇,剖宫产可以降低HCV

的母婴传播率,对那些接受了抗逆转录病毒药物治疗

的孕妇这种保护并不明显。其他可能增加母婴传播的

情况包括阴道分娩时婴儿暴露于病毒污染的血液,破

水时间超过6小时,胎儿内监护,行头皮血取样或母体

单核细胞内存在HCV。

婴儿期感染HCV通常是无症状的,有的可能在

6~12个月时出现ALT的升高。HCV阳性孕妇的婴

儿应在2个月和4个月时检测血清中HCV-RNA,并在

15个月后检测丙肝抗体,15个月以前检测出丙肝抗体

可能来自母体,但15个月仍为阳性,应诊断母婴传播。

目前对于母婴传播的长期预后并不清楚,有限的资料

表明,有10%感染的儿童发展为慢性肝炎,不到5%的

发展为肝硬化。

3·3·3 孕期治疗 急性丙型肝炎的治疗措施主要是支持治疗。

美国食品与药品管理局(FDA)批准用于

丙肝治疗的有利巴韦林(ribavirin)和干扰素(interfer-

on),利巴韦林在啮齿类有致畸作用,FDA分类为X

级,孕期不应使用。干扰素孕期使用不增加流产和低

体重儿的发生,但目前资料并不充分。目前没有预防

丙肝的主动及被动免疫方式,病毒基因变异迅速以致

研究疫苗十分困难,也没有研究证实注射免疫球蛋白

能预防HCV感染。

3.4 丁型肝炎(hepatitisD) 丁肝病毒(hepatitisD

virus,HDV)是由一种RNA病毒引起的肝脏疾病,但这

种病毒仅在HBV存在的情况下方能复制,所以丁肝只

能在有乙肝的基础上发生,慢性HBV携带者感染

HDV后,疾病进展加速,并有重症肝炎的可能。丁肝

传播的方式与乙肝相同。母婴垂直传播有报道但不常

见,预防乙肝母婴传播的方法对预防丁肝同样有效,因

为HDV的传播不能离开HBV,给新生儿接种乙肝疫

苗能预防丁肝的感染。

3.5 戊型肝炎(hepatitisE) 戊肝病毒(hepatitisE

virus,HEV)是一种经肠道传染的单链RNA病毒,可引

起大范围的爆发亦可引起散发病例,与甲肝一样戊肝

也是引起急性肝炎,而没有慢性感染的情况。以前被

称为非甲非乙肝炎。在亚洲、非洲以及中东和中美洲

戊肝发病率最高,西方国家仅有散发病例报道,污染的

水源是引起感染的主要原因,家庭中人员的相互接触

亦可传染,通过血液也可传播。戊肝垂直传播的机制

尚不清楚,以往有5例孕妇在孕晚期感染HEV后经阴

道分娩新生儿感染,另有报道26例HEV-RNA阳性的

孕妇在脐血或新生儿血液中检测到HEV-RNA,但不能

排除有无母血污染的可能。母乳喂养是否传播HEV

尚不清楚。

3.5.1 孕期临床表现及预后 平均潜伏期为45天,

在男性和非孕妇戊肝通常是自限性的,临床表现轻微,

常见的症状包括恶心、呕吐、腹痛、发热以及黄疸,其他

症状包括腹泻、关节痛、瘙痒及风疹。可发展为重症肝

炎,但很少见。在男性和非孕妇,戊肝的死亡率

0.1%;但在孕妇,HEV感染时更严重,经常会出现重

症肝炎,死亡率高达15%~20%。在印度的一项研究

表明,孕妇患戊肝引起的重症肝炎肝功能衰竭更为常

见,死亡率高达41%,而其他肝炎引起的重症肝炎肝

功能衰竭死亡率仅为7%,特别是在孕晚期病情更为

严重。实验室检查表现为胆红素、转氨酶升高,这些指

标需1~6周恢复正常,戊肝的诊断包括HEVIgM阳

性,以及在恢复期检测到HEVIgG。

3.5.2 孕期治疗 戊肝的治疗也是支持治疗,现有临

床试验对疫苗的预防和治疗效果评估显示,在受试者

中有96%的保护率。暴露后静脉使用免疫球蛋白预防治疗也开始应用于临床,

但这种治疗并没有降低孕

产妇死亡率,也不能缩短病程。正因为孕期感染戊肝

的高死亡率,再加上目前缺乏有效治疗的手段,预防

HEV感染就显得尤为重要,孕妇应避免前往流行区旅

行,注意饮水卫生,避免生吃水果蔬菜和甲壳类动物。